Cristiano Ronaldo pasó a formar parte del Real Madrid y los enfrentamientos con Messi tomaron un nuevo sabor, pues estos dos equipos viven en constante lucha por ser los mejores de España y Europa.
El 10 de abril del 2010 se enfrentaron en su primer Clásico y el triunfo correspondió al cuadro blaugrana por 2-0, con un tanto de Messi.
Pero lo que vino 7 meses después fue un golpe tremendo para el ego del delantero luso, pues el Barsa goleó 5-0 al conjunto blanco, Messi no anotó, pero puso dos pases para gol.