Meg Ryan enfrentó una serie de películas mal recibidas a principios del nuevo milenio, lo que afectó su carrera después de ser reconocida como la dulce chica estadounidense. Prueba de Vida en 2000, protagonizada junto a Russell Crowe, fue un fracaso en taquilla y marcó el inicio de su romance y separación de Quaid, generando un escándalo mediático.
En 2003, En Carne Viva fue otro fracaso para Meg Ryan, recibiendo críticas negativas y bajos ingresos en taquilla. A pesar de su enfoque subversivo y su actuación elogiada, la película no logró atraer la atención positiva de críticos y público. Sus escenas desnudas, según dicen algunos, también afectaron su imagen en la industria. La mala racha continuó con Ajuste de Cuentas, que recaudó solo 6 millones de dólares, a pesar de ser una producción de alto valor.
Estos proyectos llevaron a una pausa de tres años en su carrera, y en 2007 regresó con el drama independiente Entre Mujeres. Aunque tuvo cierto éxito, no significó el renacimiento que esperaba. Sus siguientes proyectos, The Deal y El Nuevo Novio de mi Mamá (2008), tampoco lograron destacar en su carrera.