James inició su carrera tras aparecer en diversas series de televisión en los años 90, pero se dio a notar hasta inicios del 2000 tras interpretar a Harry Osborn en la trilogía de Spider-Man, protagonizada por Tobey Maguire.
Posteriormente, su hermano Dave no dudo en seguir sus pasos y actuó en Superbad, Comando Especial, así como Buenos Vecinos.
Ellos han trabajado juntos en el filme The Disaster Artist, de 2017, donde dan vida al aspirante a actor, Greg Sestero, y su mentor, Tommy Wiseau.