El río nacía de los manantiales del Agua Azul y corría hacia el norte hasta llegar a la barranca de Huentitán y unirse al río Santiago. Era un afluente que servía para proveer de agua a la zona fundacional de Guadalajara y a la incipiente comunidad que se asentó en los alrededores.
Con el crecimiento urbano, a los tapatíos se les pidió que no tiraran los desechos en las calles de la Ciudad y los residuos terminaron en las aguas del río San Juan de Dios, por lo que en el siglo 19, el afluente ya estaba bastante contaminado y a principios del siglo 20 decidió embovedarse.
Para poder transitar entre las dos Guadalajaras se construyeron un par de puentes, uno a la altura de Medrano y uno más en las confluencias de lo que ahora es la Calzada Independencia y Javier Mina. Ambos puentes dejaron de utilizarse cuando las obras del entubado del río.
Con el entubamiento del río, que concluyó en 1909, vino también un proyecto de construcción de un gran paseo que buscaba conectar a la Alameda, hoy Parque Morelos, con la zona del Agua Azul, como parte de los preparativos para las celebraciones del Centenario de la Independencia de México, en 1910. En honor al presidente en turno, se decidió llamar a este corredor como Calzada Porfirio Díaz, pero tras su derrocamiento se le cambió el nombre a Calzada Independencia.
Desde hace muchos años la frase “de la Calzada para allá” ha sido común entre los tapatíos para referirse al oriente de Guadalajara, una zona que históricamente ha tenido menor desarrollo económico y de infraestructura respecto al poniente.
Pero la zona de San Juan de Dios siempre ha tenido una dinámica vibrante y una vocación comercial, con un mercado que siempre ha sido vital para los habitantes y para toda la Ciudad. En 1925, Pedro Castellanos construyó el Mercado San Juan de Dios y a mediados del siglo 20, el recinto se derrumbó para reconstruir uno nuevo y más moderno, que se encargó al arquitecto Alejandro Zohn, y que ahora es Monumento Artístico de la Nación.