En el año 2148, los exploradores descubrieron en Marte los restos de una antigua civilización espacial. Décadas después, los misteriosos artefactos revelaron nuevas tecnologías, permitiendo viajar más allá de las estrellas. La base de esta tecnología es la fuerza que controla al espacio y el tiempo.
Este hallazgo fue nombrado como el más grande que la humanidad había logrado, con el nombre de Mass Effect. Al descurbir los relés de masa, unas enormes estructuras que son capaces de crear pasillos de espacio donde la masa no existe virtualmente, los humanos pudieron viajar instantáneamente hacia los rincones de la galaxia, animados por su curiosidad.
Tras descubrir el relé de Caronte, los humanos se expandieron más y más en la galaxia, al activar todos los relés de masa que encontraron. Para 2157, estas acciones llamaron la atención de una raza alienígena, los turianos, que abrieron fuego contra la humanidad dando inicio a la Guerra del Primer Contacto.
En 2183, humanos y turianos colaboran en la fragata experimental llamada SSV Normandía. El capitán David Anderson recibe el mando de la nave y el comandante Shepard, el protagonista de esta historia, es asignado como oficial ejecutivo, sin saber lo que el destino le depara.